激酶基因家族中的突变是导致多种疾病的基础。特定激酶突变所表现出的组织和器官特异性可以为早期胚胎发育中的器官生成或系统发育提供线索。在氨基酸和蛋白质结构域中识别关键的突变位点，以及单个激酶基因中不同表型的范围，为各种遗传性疾病和癌症的临床研究提供了深入了解。

本篇文章将为您解读来自Piya Lahiry研究团队，题为“Kinase mutations in human disease: interpreting genotype–phenotype relationships”的综述，以及来自Helgi B. Schiöth研究团队，题为“Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design”的综述，文章重点概述了激酶结构和功能，并根据器官受累情况，按照表型分类整理了不同的遗传性激酶疾病，另外回顾了体细胞激酶基因突变和各类疾病之间的关系，以及当前激酶药物开发的研究进展。

劲帆生物医药科技（武汉）有限公司，致力于为全球学术界、制药公司和生物技术企业的科学家提供临床前一站式激酶靶点开发及药物筛选研究服务。劲帆生物拥有全球领先的One-Bac 4.0规模化蛋白制备专利技术平台，工艺开发及cGMP级蛋白生产平台。团队现已开发出超过200种高生物活性激酶及相关蛋白突变体，也可提供定制化激酶表达服务，并提供一系列体外、体内酶活检测服务。围绕这一关键酶家族开展科学探索，推动药物发现、疾病治疗，守护人类健康福祉。

一、激酶的结构与功能

大多数激酶含有一个保守的催化结构域，该催化结构域将ATP中的磷酸基团转移到靶向蛋白质上。这种磷酸化可以调节酶的活性或影响激酶与蛋白质的相互作用，进而调控下游反应。而调节结构域则位于激酶催化结构域内或域外，既有助于激酶的定位，也有助于激酶对各种刺激作出反应以调节其活性（图1）。激酶主要分为两大类：酪氨酸激酶（TKs）和丝氨酸-苏氨酸激酶（STKs），它们分别在底物上磷酸化酪氨酸和丝氨酸或苏氨酸残基。蛋白质激酶的催化结构域由250-300个氨基酸组成，包含12个保守的子域，这些子域折叠成一个共同的催化核心结构。催化结构域的氨基末端（N-端）含有一个富含甘氨酸的残基序列（GxGxxG），这对ATP结合和磷酸基团转移至关重要。相比之下，催化结构域的C-端参与底物结合，而该结构域的N-端含有一个保守的天冬氨酸，这对酶的催化活性很重要。

图1 蛋白激酶的一般催化结构域

（图片来源：Lahiry P, et al, Nat Rev Genet, 2010）

根据催化结构域的序列和结构，人类激酶家族可以分为七个主要组别，包括TK、TKL、STE、CK1、AGC、CAMKs以及CMGC亚组。其中CMGC亚组既包含控制所有真核生物界细胞生长过程中的丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），也包含一些了解较少的激酶，如肠细胞激酶（ICK）。由于激酶在生物进化过程中保持了相对稳定的结构和功能，因此它们对变异的抵抗能力很强，以至于任何导致激酶活性异常激活或抑制的变异都会造成严重的表型影响。然而，激酶亚组与疾病易感性之间并没有明显的关系。

二、激酶胚系突变引起的人类疾病

研究人员收集了人类中67种激酶相关的遗传性疾病的表型和基因型数据（表1）。调查发现，这些疾病相关的激酶中约有一半是TKs。在915个与疾病相关的突变中，77%是错义突变，19%是无义突变，4%与可变剪接相关。超过80%的突变直接影响或包含了相应激酶基因的催化结构域。激酶突变几乎影响所有器官系统，尽管许多疾病涉及多个组织，但大多数激酶相关疾病可以根据主要的器官受累情况进行分类。

表1 遗传性激酶疾病

（图片来源：Lahiry P, et al, Nat Rev Genet, 2010）