基因治疗长期以来被视为帕金森病中实现神经元功能靶向调控的极具前景的治疗策略。不同的基因治疗策略旨在纠正功能异常的神经环路，或保护核心易损神经元以延缓疾病进展。临床试验已使用AAV病毒载体通过立体定向注射将基因直接递送至脑区，或通过枕大池脑脊液灌注实现脑内广泛递送。在帕金森病相关研究中，将谷氨酸脱羧酶（GAD）基因双侧递送至丘脑底核已取得一定的临床改善效果，而将多巴胺合成通路相关基因递送至壳核也展现出明确的临床疗效。神经营养因子介导的基因治疗已成为多项研究的焦点，影像学和神经病理学证据均显示基因表达和可能的神经保护作用。一项正在进行的针对携带葡萄糖脑苷脂酶（GBA）突变的帕金森病患者的基因治疗试验，首次在人体中尝试对帕金森病的遗传性致病因素进行靶向纠正。而载体递送技术的革新，如新型AAV衣壳的研发与聚焦超声介导的血脑屏障可逆性开放，将进一步推动帕金森病基因治疗的临床转化与产业化发展。

《Lancet Neurology》杂志近期发表了一项综述，系统回顾了帕金森病基因治疗方面的核心技术和临床试验进展。

目前药物难治性帕金森病的获批疗法外周多巴胺能泵

持续左旋多巴输注（以凝胶形式通过皮下泵和植入的胃十二指肠导管给药）旨在通过维持恒定的药物浓度来减少波动和运动障碍。皮下阿扑吗啡泵通过侵入性较小的皮下针头和外部泵输送多巴胺受体激动剂，以减少与设备相关的并发症。

脑深部电刺激

脑深部电刺激需要将电极植入脑深部结构，并连接延长线和皮下脉冲发生器。刺激目标通常是丘脑底核，刺激通常可改善震颤和其他运动症状，并可减少药物用量；而刺激苍白球内侧部可减少运动障碍、肌张力障碍和运动波动，但可能无法显著减少药物用量。由于获批时间较早，脑深部电刺激的研究质量通常不足以就疗效大小或相关不良反应得出明确结论，而停药状态下的运动功能统一帕金森病评定量表（UPDRS）的改善程度通常在25%至50%之间。对发声、感觉、步态和其他功能的非靶效应可能具有局限性，同时还有与设备相关的感染和伤口并发症。但较新的系统允许定向刺激和可充电脉冲发生器，可能会减少这些不良反应。

消融术

历史上，苍白球内侧部的侵入性射频消融术（即苍白球切开术，用于缓解运动症状）或丘脑腹中间核（即丘脑切开术，用于缓解震颤）可避免设备植入，但由于非靶区消融带来的永久性副作用以及双侧消融并发症增加，其使用并不普遍。磁共振引导聚焦超声是一种新技术，可实现局灶性消融，并能在磁共振中进行监测和控制，无需侵入性手术。磁共振引导聚焦超声丘脑切开术已在美国和欧洲获批用于治疗帕金森病震颤，单侧磁共振引导聚焦超声苍白球切开术已在美国和欧洲获批用于治疗运动障碍和运动波动。其他靶点正在研究中。

改善神经环路功能障碍的临床试验

对帕金森病中神经环路功能障碍的理解和建模能力，促使人们实施了将基因靶向递送至特定脑区的临床试验，旨在通过改变神经递质信号传导和恢复正常神经环路来克服目前获批疗法的局限性。

这些方法可以通过间接减缓疾病进展或建立新的神经通路来改变疾病进程，但并未直接针对导致帕金森病细胞死亡的潜在病理生理学问题。这些方法包括将AAV携带的谷氨酸脱羧酶（GAD）递送至丘脑底核以恢复正常基底神经节功能，将AAV携带的芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）递送至纹状体以恢复局部多巴胺神经传递，以及将表达酪氨酸羟化酶、AADC或GTPCH1的慢病毒载体递送至纹状体以实现类似目标。研究者们按照这些策略首次在患者身上进行测试的时间顺序对其进行了回顾，见下表。

表1：帕金森病患者的基因治疗试验

（表格来源：Graham Winston et al., Lancet Neurol., 2025）

图1：帕金森氏症临床试验中的解剖定位。

（图片来源：Graham Winston et al., Lancet Neurol., 2025）

AAV2-GAD基因疗法

AAV2-GAD基因治疗旨在利用AAV载体将编码GAD的基因递送至丘脑底核，以增加脑内γ-氨基丁酸（GABA）的产生。GABA是一种抑制性神经递质，能够帮助运动回路正常化，并改善帕金森病的症状，而GAD是GABA合成中的限速酶。已完成的一项2期临床研究显示，接受AAV2-GAD基因治疗的帕金森病（PD）患者UPDRS评分平均下降了8.1分，而假手术组下降了4.7分，AAV2-GAD组患者在6个月内UPDRS评分较基线的改善程度优于假手术组（P = 0.03）。

AAV2-AADC基因疗法

AAV2-AADC基因治疗是将芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC酶）导入纹状体部位，AADC酶可将左旋多巴转化为多巴胺，可增强纹状体多巴胺能信号。已完成的两项临床研究评估了AAV2-AADC基因治疗的疗效和安全性。一项纳入10例PD患者的初步研究评估了2种剂量AAV2-AADC基因治疗的效果，在治疗后6个月患者UPDRS评分平均改善31%。后续一项剂量优化研究纳入了15例PD患者，使用MRI指导下注射技术，改善了纹状体覆盖浓度，同时增加了治疗剂量。研究结果显示低、中、高剂量组基因治疗分别减少多巴胺能药物使用15%、33%和42%。

多基因疗法

同时携带多种基因的靶向疗法也正在研究中。一种名为ProSavin的慢病毒载体携带了表达编码参与多巴胺生物合成的三种蛋白质基因，包括酪氨酸羟化酶（TH）、AADC和GTPCH1。该疗法通过调节关键基因载量，减少三种代谢酶的表达，从而增加脑内多巴胺水平，改善患者症状。一项纳入15例PD患者的初步临床研究结果显示，接受这种多基因疗法的PD患者在研究中没有出现严重的药物相关不良事件，但有三起中度药物相关不良事件，包括一例异动症、一例震颤和一例焦虑。所有患者在6个月和12个月时的UPDRS运动评分在“开”和“关”期状态下均有所降低，11名患者能够减少左旋多巴的用药剂量。对该研究中受试者进行长达5年的随访显示，UPDRS评分持续改善，安全性良好。

减缓神经退化的临床试验

临床试验已经测试了用于解决细胞死亡的潜在病理生理原因的基因疗法。这种方法可能会改善症状和体征，但主要目标是减缓或阻止神经变性的分子层面的原因。这些方法包括通过AAV介导的生长因子表达来诱导神经保护途径，例如神经营养因子（neurturin，NRTN）或胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），或递送表达GBA的AAV来纠正帕金森病和GBA突变患者的细胞缺陷。

AAV2-NRTN基因疗法

神经营养因子，如胶质细胞源性神经营养因子GDNF和NRTN（后者为GDNF类似物）具有神经保护的治疗潜力。一项纳入12例PD患者的早期试验中，壳核单次注射AAV2-NRTN治疗后的一年随访里，患者运动评分和异动症有所改善，但次要终点（如手部灵活性和生活质量）无改善，且PET扫描中未表现出[¹⁸F]DOPA摄取量的显著增加。

后续一项多中心、双盲、随机对照的II期临床试验比较了双侧壳核注射AAV2-NRTN与假手术治疗的疗效。结果显示，两组患者在主要终点和次要终点上均无统计学差异。该项研究失败的主要原因是单纯壳核递送未能有效将NRTN递送至黑质。后续开展的一项II期双盲随机对照试验中，患者接受双侧壳核和黑质AAV2-NRTN联合注射，15个月随访显示，主要终点和次要终点均未达到统计学差异。

AAV2-GDNF基因疗法

早期的临床试验集中在将重组GDNF直接递送进入脑内。由于通过脑室递送引起的并发症，研究人员转而使用直接将GDNF注射至纹状体的方法。一项纳入41例PD患者的双盲随机对照试验显示，重复壳核注射GDNF（每4周一次，持续9个月）可增加壳核[¹⁸F]DOPA摄取，但未改善UPDRS评分。一项I期单中心研究采用双侧壳核AAV2-GDNF递送，将载体与造影剂混合，通过术中实时MRI可监测输注过程。该研究中，约26%的壳核体积被覆盖；尽管UPDRS评分未改善，但评分趋于稳定，且5年随访中未报告治疗相关不良事件。

AAV9-GBA基因疗法

GBA基因突变导致葡萄糖脑苷脂酶活性降低，加速α-突触核蛋白聚集，因此靶向GBA成为PD有潜力的治疗靶点之一。AAV9-GBA基因疗法通过注射GBA1基因增加葡萄糖脑苷脂酶活性，可以减少啮齿动物模型中纹状体和黑质α-突触核蛋白不溶性聚集体。一项正在进行中的多中心、临床1/2A期临床试验（PROPEL）纳入了携带GBA基因突变的PD患者，接受AAV9-GBA脑池内注射治疗（NCT04127578）。该研究主要评估治疗的安全性和免疫原性，并评估注射后5年内脑脊液中相关生物标志物水平，包括葡萄糖脑苷脂酶和糖鞘脂的浓度。

结论与未来发展方向

尽管帕金森病患者的临床干预选择较其他神经系统疾病更为丰富，但仍存在显著未被满足的需求。现有干预手段无法阻止或逆转疾病进程，且随病程进展，患者反应异质性及并发症问题日益突出。相较于目前已获批的疗法，基于AAV的基因疗法在临床试验中已取得较好的帕金森病改善效果，展现出巨大潜力，但其发展仍面临诸多挑战与机遇。

目前尚无针对神经退行性疾病的基因疗法获批上市，且相关人体研究样本量普遍有限。因此，未来临床试验亟需提供充分证据，以满足监管与伦理要求。随着临床试验新证据的积累、在研项目的推进及科学技术的突破，基因疗法从研究阶段迈向临床转化与监管获批将获得更多关键性支撑。

参考文献

Winston G, Kharas N, Svenningsson P, Jha A, Kaplitt MG. Gene therapy for Parkinson's disease: trials and technical advances. Lancet Neurol. 2025 Jun;24(6):548-556. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00125-5. PMID: 40409318.