蛋白激酶在细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生命活动中扮演着至关重要的角色。激酶通过催化底物的磷酸化来调控这些过程，一旦其活性失控，可能导致癌症、自身免疫病等多种疾病的发生‌。因此，开发针对激酶的药物可以帮助精准治疗这些疾病，提高治疗效果。

2023年5月15日，分别来自英国伦敦大学学院医院和美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院的Arian Laurence和John J. O’Shea研究团队在期刊《Nature Reviews Immunology》上共同发表了题为“Protein kinases: drug targets for immunological disorders”的文章。文章聚焦于蛋白激酶抑制剂及其在免疫介导和炎症性疾病中的应用，重点总结了靶向激酶抑制剂的简史，讨论了已被获批用于免疫介导性疾病治疗的小分子抑制剂。

1、蛋白激酶概述 

Overview of protein kinases

人类基因组包含超过518种蛋白激酶，占人类基因的1.7%，以及另外20种脂质激酶，蛋白激酶，也称为磷酸转移酶。T细胞、B细胞和先天免疫细胞表达不同类别的细胞因子受体和多链免疫识别受体（包括T细胞受体（TCR）、B细胞受体（BCR）、IgG的Fc受体（FcR）、自然杀伤（NK）细胞受体和C型凝集素受体），这些受体利用磷酸化触发活化的第一步，或通过接头分子与激酶相连（图1）。参与免疫细胞信号传导的主要激酶包括：受体酪氨酸激酶（RTK）、受体丝氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶（non-RTK），如JAK、SRC、SYK和TEC家族酪氨酸激酶，以及下游丝氨酸-苏氨酸激酶（图1）。

 

图1 主要激酶类和免疫受体信号传导

（图片来源：Castelo-Soccio L et al, Nat Rev Immunol., 2023）

2、最初的靶向选择性激酶

Targeting kinases: in the beginning

ABL激酶

选择性靶向激酶——伊马替尼在21世纪初首次获批用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）（图2），这标志着治疗策略从广泛的细胞毒性药物转向针对癌症分子异常的更具靶向性的治疗。伊马替尼选择性靶向由染色体易位产生的融合蛋白BCR–ABL酪氨酸激酶，该易位与大多数CML病例相关。

 

图2 用于癌症和免疫介导疾病的关键蛋白激酶抑制剂药物的获批时间线

（图片来源：Castelo-Soccio L et al, Nat Rev Immunol., 2023）

RTK激酶

尽管靶向BCR-ABL激酶是治疗CML的有效疗法且副作用最小，但除了靶向BCR-ABL外，还靶向包括RTK在内的其他激酶。在造血细胞中，伊马替尼靶向干细胞因子RTK（KIT）和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα），它们是大多数胃肠道间质细胞肿瘤的关键致癌驱动因素。

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3、JAK家族激酶抑制剂

JAK family kinase inhibitors

尽管靶向单一细胞因子或细胞因子受体已经彻底改变了免疫介导疾病的治疗，但这种方法并非对所有患者都成功，并且通常不能带来持久的缓解。因此，利用靶向多种细胞因子受体共享信号通路的小分子药物成为了一种有吸引力且非常有效的方法。

JAK（包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）与缺乏内在RTK活性的Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子的受体结合，诱导下游细胞信号传导以实现多种细胞功能（图3）。在JAK家族成员中，JAK1能被Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子激活，包括Ⅰ型干扰素（IFN）、IFNγ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-13和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）；JAK2能被促红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）、生长激素（GH）、IL-3、IL-5、IL-12、IL-23、CSF1和CSF2激活（图3）。通过对患者遗传变异的研究以及基因敲除小鼠的构建，已经确定了JAK的基本功能（表1）。具体而言，对小鼠体内JAK1和JAK2的基因靶向是非常有效的；JAK1和JAK2对于许多影响多种组织和细胞过程（包括造血、宿主防御、免疫调节、身体生长和代谢）的细胞因子的信号传导至关重要。

 

图3 细胞因子及其受体类别、免疫学效应、疾病关联及相应的Janus激酶抑制剂

（图片来源：Castelo-Soccio L et al, Nat Rev Immunol., 2023）

表1 与激酶相关的遗传表型

（表格来源：Castelo-Soccio L et al, Nat Rev Immunol., 2023）

 

JAK抑制剂在免疫介导疾病中的作用机制

第一代JAKinibs可阻断JAK1和JAK2。因此，在移植物抗宿主病（GVHD）中，JAKinibs可以通过阻断IFN抗原呈递的作用以及效应细胞因子的作用来减弱同种异体供体T细胞的激活，对自身免疫性疾病有利。JAKinibs不仅能消除IFN信号和脱发的发展，诱导头发再生，还可以减轻炎症性皮肤病相关的疼痛和瘙痒。在上述情况中，JAKinibs比靶向单一介质的生物制剂更有优势，可以通过阻断多种典型反应来应对不同的疾病类型。

获批的第一代JAK抑制剂

鲁索替尼（Ruxolitinib）是第一个被FDA获批用于治疗骨髓增生性疾病、原发性真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化的JAKinibs，鲁索替尼可双重靶向JAK1和JAK2。随后，鲁索替尼进一步获批用于治疗炎症性疾病、急/慢性GVHD。外用的鲁索替尼可用于治疗特应性皮炎（AD）和白癜风，潜在地避免了与全身使用该抑制剂相关的副作用（表2和图2）。

 

表2 已获批用于炎症性疾病、恶性肿瘤和血液系统疾病的激酶抑制剂药物

（表格来源：Castelo-Soccio L et al, Nat Rev Immunol., 2023）

 

第二代JAK抑制剂

第二代JAK抑制剂在提高选择性和改善药代动力学方面取得显著进展，包括已获批的JAK1相对选择性抑制剂（如乌帕替尼、阿布昔替尼、菲戈替尼）用于多种免疫疾病，但其对JAK1的选择性程度及潜在的血液学、心血管和感染风险（如贫血、高脂血症、静脉血栓、带状疱疹感染）仍存在不确定性；同时，靶向TYK2假激酶结构域的高选择性抑制剂（如德卡伐替尼）因其窄谱细胞因子抑制特性被获批用于治疗银屑病，并在PsA和SLE中显示出积极疗效，但可能因阻断抗炎细胞因子而在炎症性肠病中无效，且感染风险需关注；此外，选择性JAK3抑制剂（如地塞诺替尼、瑞替西替尼）可以帮助减少并发症，但面临代谢限制或需联合抑制策略（如共价抑制剂、JAK3/TEC双靶点），而局部用药（外用/吸入/肠道选择性制剂）可降低全身毒性，已在AD、白癜风等疾病中应用或处于临床研究阶段；联合疗法（如与甲氨蝶呤或抗病毒药联用）也显示出协同潜力，但需警惕不良事件风险；尽管JAK抑制剂的安全性与遗传表型预测存在差异，但其疗效已明确，未来需结合结构生物学、分子建模、生物标志物平台及机器学习等深化机制研究，以优化特定疾病的靶向治疗选择。

表3 激酶抑制剂在免疫介导疾病的临床试验中的应用

（表格来源：Castelo-Soccio L et al, Nat Rev Immunol., 2023）

 

4、SYK家族激酶抑制剂

SYK family kinase inhibitors

SYK是一种非受体酪氨酸激酶，对近端FcR和BCR信号传导至关重要，其功能与TCR信号传导中的同源蛋白酪氨酸激酶ZAP70相似。SYK抑制剂福他替尼（fostamatinib）目前被获批用于治疗免疫性血小板减少症（表1）。在这种自身免疫性疾病中，自身反应性IgG抗体能够通过SYK依赖的Fcγ受体介导的巨噬细胞吞噬作用靶向并破坏血小板。SYK家族抑制剂已被提议用于治疗难治性慢性荨麻疹，这是一种IgE介导的过敏反应，其中肥大细胞上高亲和力IgE FcR的交联导致组胺、白三烯、前列腺素和细胞因子的产生。临床研究中，SYK抑制剂GSK-2646264已完成治疗难治性慢性荨麻疹（NCT02424799）和皮肤红斑狼疮（NCT02927457）的Ⅰ期临床试验。SYK抑制剂也已成功用于由显性功能获得性SYK突变引起的多器官炎症的原发性免疫缺陷小鼠模型。

古沙替尼（gusacitinib, ASN-002）是一种抑制FcR和BCR信号传导以及细胞因子信号传导的JAK和SYK抑制剂，在AD治疗中显示出积极疗效。在葡萄糖-6-磷酸异构酶关节炎模型中，托法替布和SYK抑制剂的组合优于任一药物单独使用。

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5、TEC家族激酶抑制剂

TEC family kinase inhibitors

TEC家族包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）、TEC蛋白酪氨酸激酶（TEC）、X染色体骨髓激酶（BMX）、IL-2诱导性T细胞激酶（ITK）和酪氨酸蛋白激酶TXK（也称为RLK）。BTK是第一个发现与人类原发性免疫缺陷（X连锁无丙种球蛋白血症）相关的激酶，其特征是B细胞发育缺陷和抗体产生受损。事实上，BTK在BCR信号传导中起着至关重要的作用，能够激活磷脂酶Cγ介导的第二信使肌醇三磷酸和二酰基甘油的产生以及下游基因转录（图1）。在T细胞中，这种活性由ITK、TEC和TXK共同产生，其中ITK起主要作用。另外，BTK还参与趋化因子受体、Toll样受体、NLRP3炎症小体和先天免疫细胞中多种FcR的下游信号传导。

BTK抑制剂在治疗慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症及套细胞淋巴瘤等B细胞肿瘤中疗效显著，同时因其干预抗体生成的能力，在治疗多发性硬化症、干燥综合征及难治性慢性荨麻疹等抗体介导的自身免疫性疾病中展现出潜力。第一代共价不可逆抑制剂依鲁替尼通过靶向BTK的Cys481残基发挥作用，但因同时抑制ITK、TEC、SRC家族激酶及表皮生长因子受体等，可能会导致出血、心房颤动、皮疹和高血压等副作用；新一代共价抑制剂如阿卡替尼和泽布替尼能够通过提高对BTK的特异性，降低不良反应风险；但也可能因BTK的Cys481突变或其他位点变异以及下游磷脂酶Cγ突变产生耐药性；近期开发的非共价可逆抑制剂通过结合ATP内多个残基，提高了药物的抗耐药性和靶向选择性，当前约有22种BTK抑制剂处于研发阶段，其中至少13种是针对免疫疾病进行的临床试验。

ITK在T细胞中主导表达，通过调节TCR信号强度及T细胞分化影响免疫应答；BTK抑制剂依鲁替尼因同时有效抑制ITK成为首个获批治疗GVHD的药物；此外，ITK缺陷或选择性抑制剂在哮喘预防阶段可阻断过敏性气道炎症发展，但在疾病诱导后给药反而加剧症状，可能与T细胞再激活诱导死亡或IL-2反应性改变相关；ITK抑制在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中亦显示保护作用，但目前尚未进入临床验证；尽管口服ITK抑制剂JTEGS1在类风湿关节炎Ⅱ期试验中未达到主要终点，但双靶点抑制剂瑞替西替尼通过同时抑制JAK3与TEC激酶，已在类风湿关节炎、斑秃及白癜风治疗中展现出积极临床疗效，凸显出靶向策略的机制复杂性。